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MATTERHORN研究赋能围手术期治疗，开创“免疫联合化疗新时代”
2025年9月10日至14日，第28届全国临床学大会暨中国临床肿瘤学会（CSCO）年会在山东济南隆重举行。作为国内最具影响力的肿瘤学盛会之一，大会荟萃全国肿瘤学界的权威力量，聚焦前沿研究与临床转化，分享国际最新进展，推动多学科融合与协同创新，为中国肿瘤防治事业与全球医学发展贡献智慧与力量。
作为首个在胃癌围手术期免疫联合疗法中取得Ⅲ期阳性结果的研究，MATTERHORN研究的主要终点在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上正式公布。结果显示，度伐利尤单抗联合标准FLOT化疗在可切除的早期及局部晚期（II–IVA期）胃癌（GC）/胃食管结合部癌（GEJC）患者中，显著改善了无事件生存期（EFS），并达到明确的统计学与临床意义双重改善。这一突破标志着胃癌围手术期治疗迈入新的里程碑。在此前两项中期分析已证实病理完全缓解（pCR）获益的基础上，MATTERHORN研究被纳入CSCO胃癌指南的注释说明。与此同时，基于此次研究成果，美国国立综合网络（NCCN）指南（2025V3版）也将“FLOT联合度伐利尤单抗”列为可切除GC/GEJC围手术期治疗的优选方案之一，并明确推荐应用于CPS≥1或TAP≥1%的患者，给予1类证据等级支持。这一系列指南更新不仅再次验证了MATTERHORN研究的临床价值，也凸显了免疫联合化疗在围手术期治疗中的重要地位，标志着胃癌围手术期治疗正逐步迈入免疫联合新的治疗阶段。
值此盛会契机，医学界肿瘤频道邀请北京大学肿瘤医院张小田教授、四川大学华西医院勾红峰教授，围绕MATTERHORN研究的最新成果及其对临床实践的深远影响展开深入解读，并结合国内外循证证据与临床探索，系统剖析胃癌围手术期治疗的现状与未来发展方向。两位专家不仅分享了对免疫联合化疗策略的独到见解，也就如何优化人群筛选、提升长期生存获益以及推动精准化治疗提出了前瞻性思考。
从化疗获益到免疫赋能：胃癌围手术期治疗探索与挑战
勾红峰教授表示，我国是胃癌高发国家。2022年，全球新增胃癌病例达96.84万例，其中中国就占35.87万例，占比高达37%，在国内新发癌症中位列第五，同时绝对病例数全球第一[1]。对于局部晚期、具备手术切除机会的胃癌患者，围手术期治疗的核心目标是缩小肿瘤、提高R0切除率并改善长期生存。
目前主流的新辅助化疗方案包括SOX、FLOT、DOS方案。在中国人群中，RESOLVE研究最新结果表明围术期SOX方案（替吉奥+奥沙利铂）和术后辅助SOX 较术后辅助Capox均有生存获益趋势，总生存期（OS）均达到优效性结果[2]。PRODIGY研究[3]显示（DOS+手术+辅助S-1）相比（手术及辅助S-1）改善了无进展生存期（PFS）且耐受性良好，且最新数据公布了8年OS率分别为63.0%和55.1%。新辅助DOS+手术+辅助S-1治疗也因此成为局部进展期胃癌患者的标准治疗方案之一。此外，大型前瞻Ⅲ期研究FLOT4-AIO研究结果显示[4]，对比ECF/ECX方案，FLOT方案(多西他赛联合奥沙利铂以及5-FU/LV)进一步改善3年的OS率和无病生存期（DFS）率，有更好的病理缓解率和R0切除率。因此，FLOT方案也作为胃癌术前化疗的推荐方案。然而，上述新辅助化疗方案有效提升了病理缓解率，并在一定程度上延长了患者的生存期，但不可忽视的是，仍有一半的可手术胃癌患者难以达到5年的生存期。而高复发率往往与残存微小病灶、肿瘤微环境抑制、免疫逃逸等机制有关。因此探索新的联合治疗策略成为提升疗效的关键方向。
张小田教授指出，免疫检查点抑制剂（ICI）的应用显著改变了晚期胃癌的治疗格局。借鉴晚期胃癌成功治疗经验，将这一策略前移至围手术期，已成为临床医生关注的重点，以期进一步提高患者的治愈率。从作用机制来看，免疫联合化疗具有协同潜力。一方面，化疗可诱导免疫原性细胞死亡，促进免疫治疗效应；另一方面，化疗还能削弱肿瘤微环境中的抑制性细胞群（如Treg、MDSCs），为免疫治疗“清障”。更重要的是，术前应用免疫治疗可激发机体免疫记忆，术后继续维持可进一步清除潜在的微小残留病灶，从而降低复发风险。但与此同时，化疗本身也是一把“双刃剑”，既可能增强免疫效应，也可能造成免疫抑制，这对围手术期治疗策略的平衡提出了更高要求。
目前，多个临床研究正在验证免疫联合化疗在围手术期的价值。包括KEYNOTE-585、MATTERHORN以及中国主导的DRAGON IV等研究，均采用术前免疫+化疗，术后继续维持治疗的模式，部分研究已显示术前pCR率显著提升。MATTERHORN研究作为全球首个探索度伐利尤单抗联合FLOT在可切除GC/GEJC中围手术期应用价值的Ⅲ期临床试验，在未进行生物标志物筛选，却显示免疫联合化疗能够提高pCR率，同时改善EFS和OS。该研究的成功为免疫治疗在围手术期的应用提供了高质量循证依据，充分展现出重要的临床价值。
然而，免疫治疗在带来希望的同时，也提出了新的挑战：如何筛选最适合的获益人群？免疫治疗的最佳持续时间和联合模式如何确定？全程管理中如何兼顾疗效与患者的营养及术后恢复？MRD监测在疗效评估和复发预警中的作用如何定位？这些问题的解答，将是未来优化围手术期免疫治疗策略的关键。
MATTERHORN研究报阳：从短期退缩到长期生存潜力
MATTERHORN研究是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗联合FLOT方案在可切除GC/GEJC患者围术期治疗中的疗效与安全性。研究共纳入948例可切除（>T2N0-3M0/T0-4N1-3M0）患者，按照1:1随机分配至度伐利尤单抗组或安慰剂组。治疗方案包括：两组患者术前和术后分别接受2个周期度伐利尤单抗（1500mg，D1，Q4W）或安慰剂联合FLOT（D1/D15，Q4W），围术期治疗后序贯10个周期的度伐利尤单抗或安慰剂（D1，Q4W）辅助治疗。主要终点为EFS，关键次要终点包括pCR和OS等。研究依据地理区域（亚洲vs非亚洲）、淋巴结状态（阳性vs阴性）和PD-L1表达水平（TAP<1% vs ≥1%）进行了分层。此外，与FLOT4研究相比，MATTERHORN纳入了更多晚期局部进展期胃癌患者，这类肿瘤降期难度更大，R0切除难度高，且存在更强的免疫逃逸能力。
2023年 ESMO大会（LBA73）[5]
中期分析显示，度伐利尤单抗组pCR显著提高至19%，安慰剂组为7%（OR=3.08，P<0.00001），提升12%。手术及R0切除率两组相似，但度伐利尤单抗组肿瘤降期更明显：pT0 23% vs 11%，pN0 52% vs 37%。
2024年 ASCO GI大会（LBA246）[6]
与安慰剂组相比，免疫治疗组患者的 pCR在不同地区均得到了一致的改善；MSI-H和非MSI-H的亚组中均展示出了pCR获益
在2025年ASCO大会（LBA5）[7]
>>>>主要终点（ EFS）
中位随访时间为31.5个月，与对照组相比，度伐利尤单抗联合FLOT组可观察到具有显著统计学意义的EFS改善，度伐利尤单抗联合FLOT组的EFS仍未达到（NR），对照组为32.8个月（HR=0.71，P＜0.001）。24个月EFS率为67% vs 59%。各亚组均能观察到一致的获益趋势。
>>>>次要终点（OS、DFS)
与对照组相比，度伐利尤单抗联合FLOT组可观察到OS获益，度伐利尤单抗联合FLOT组的OS仍未达到（NR），对照组为47.2个月（HR=0.78，P=0.025），意味死亡风险降低22％。24个月OS率为76% vs 70%，展现出积极获益趋势。
与对照组相比，度伐利尤单抗联合FLOT组的DFS仍未达到（NR），对照组为39.8个月（HR=0.70）。18个月DFS率为79% vs 73%，24个月DFS率为75% vs 66%。
>>>>安全性
在任何级别最常见不良事件中途牛配资，腹泻、恶心发生率均较高且两组相似；度伐利尤单抗联合FLOT组和对照组3/4级不良事件发生率分别为60%和59%。另外免疫治疗加入并未影响化疗及手术的的完成。
>>>>结论
对于可切除GC/GEJC患者，围术期度伐利尤单抗联合FLOT方案可显著改善EFS，且这种改善具有临床意义和统计学显著性。同时，该联合方案的治疗安全性良好，耐受性高，未出现新的安全性信号，为临床应用提供了可靠依据。值得注意的是，EFS获益在各患者亚组、不同地区和不同基线特征中均保持一致，提示该方案的疗效具有广泛的适用性和稳定性。
MATTERHORN的启示：免疫联合化疗引领胃癌围手术期新篇章
勾红峰教授指出，MATTERHORN研究公布的主要终点EFS阳性结果，推动了可切除GC/GEJC围手术期治疗格局的重大变革。这一结果意味着更多患者能够长期避免疾病进展、复发或死亡，从而获得更高的长期生存可能性。基于此研究数据，最新更新的NCCN指南2025年V3版（2025.8.22）对“围手术期系统治疗”策略进行了更新，将FLOT联合度伐利尤单抗纳入优选方案之一，推荐应用于CPS≥1或TAP≥1%的患者（1类证据）。这一更新进一步凸显了免疫联合治疗在围手术期胃癌管理中的临床价值。也提示围手术期治疗迈入了“免疫联合”的新时代。虽然该研究未纳入中国大陆的患者，但在免疫治疗新时代，其阳性结果对中国胃癌患者围术期治疗依然具有重要参考价值。
对于临床实践，该研究带来三方面启示：
疗效与可行性兼顾：免疫联合治疗显著提升疗效，同时不影响手术可行性或患者耐受性，增强了临床应用的可操作性。目前国内探索双药化疗联合免疫的多个III期研究正在探索中，期待研究结果的公布。
生物标志物探索仍待深入：对于局部晚期胃癌，MSI-H/dMMR是明确的生物标志物，meta分析，多个III期研究的亚组分析以及INFINITY 、GERCOR NEONIPIGA两个前瞻性II期研究都显示双免以及免疫联合化疗都有显著获益。认为所有对于MSI-H/dMMR型胃癌围手术期策略应采用以免疫治疗为核心的模式。另外，MATTERHORN研究亚组分析显示PD-L1 TAP≥1%的患者在化疗的基础上联合免疫获益明显，所以在NCCN指南中目前推荐FLOT联合度伐利尤单抗，应用于CPS≥1或TAP≥1%的患者。另外注释部分也特别指出弥漫型患者可能不获益。提示精准分层仍是未来优化治疗决策的关键。
长期随访价值突出：当前OS仅展现积极趋势，随着随访延长，疗效优势有望进一步得到验证。
总而言之，MATTERHORN研究为可切除GC/GEJC的围手术期治疗，尤其是CPS≥1或TAP≥1%的患者提供了里程碑式证据，不仅有望改变现有标准治疗，也为未来临床实践与研究探索开启了新篇章。
张小田教授表示，MATTERHORN临床研究无疑是胃癌领域里程碑性研究，其成果值得深入分析。将这一研究与之前的KEYNOTE-585研究、DRAGON IV研究，以及其他一些小样本的Ⅱ期临床研究进行对比可以发现，一个明确的趋势是：在术前加入ICI后，pCR率的提升是确定的。在不同研究之间，这一提升区间表现相对稳定，这也表明在围手术期治疗中，免疫治疗能够促进短期肿瘤退缩。然而，短期pCR率的提高是否能够直接转化为整体生存期或长期生存获益，目前尚不确定，需要通过进一步随访和长期临床研究来验证。胃癌本身具有高度异质性，其治疗效果受到多种因素影响，包括肿瘤分子特征、免疫微环境以及新一线治疗策略的发展，如Claudin18.2、FGFR2b、MSI-H及EBV阳性等亚型的靶向治疗不断涌现，这些都可能对围手术期治疗的长期生存随访结果产生深远影响。因此，从科学证据角度来看，术前免疫治疗的短期有效性已可以肯定，但其长期临床意义仍需结合未来研究进一步观察。
尽管已有证据支持术前免疫治疗的短期疗效，但临床决策仍需坚持精准化原则。围手术期新辅助治疗的核心目标是实现最佳局部和系统性控制，但整体生存获益可能还需结合分子分型及精准靶向治疗策略。无论是dMMR、MSI-H、HER2高表达或Claudin18.2阳性等特殊亚型，还是尚无明确分子标志物可用的患者，精准筛选仍然至关重要。对于这些患者，例如采用PD-L1 CPS评分或MATTERHORN研究中采用的TAP评分，依然是评估免疫治疗潜在获益的有效工具。张小田教授进一步指出，精准治疗不仅需要考虑患者的临床病理特征，还应结合分子表达及机体免疫状态，形成多维度的个体化治疗策略。在这一指导下，内科和外科医生能够为患者制定最优化治疗方案，使围手术期治疗不仅关注短期肿瘤退缩，更兼顾长期生存和治愈潜力，从而推动胃癌治疗向个体化、精准化及治愈型目标发展。
专家简介
张小田 教授
北京大学肿瘤医院 副院长
北京大学肿瘤医院内蒙古医院 执行院长
主任医师、教授、博士生导师
科研方向：消化系统肿瘤（胃癌）防诊治一体化的临床与基础研究
国家杰出医师
北京市“登峰”人才培养计划团队负责人
消化系肿瘤整合防治全国重点实验室PI
中国临床肿瘤学会 理事 胃癌专家委员会 副主任委员等
中国抗癌协会 理事 肿瘤信息化管理专业委员会 主任委员等
中国女医师协会 临床肿瘤学专家委员会 秘书长
北京癌症防治学会 消化道肿瘤精准治疗专业委员会 主任委员
致力于推动我国胃癌等消化系统恶性肿瘤精准诊疗水平走向国际前沿，牵头临床研究推动10种药物/方案进入临床实践，获批专利10项；近5年以第一或通讯作者（含共同）在《JAMA》《Nature》《Lancet》《JCO》等主刊/子刊发表文章33篇，单篇最高引用371次；撰写指南27项， 24项研究改写33项国内外指南。
专家简介
勾红峰 教授
四川大学华西医院
肿瘤学博士，主任医师，硕士生导师
四川大学华西医院胃癌中心 副主任
美国国立卫生研究院，国家癌症研究中心 访问学者
CSCO胃癌专家委员会 委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤信息化管理专业委员会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业青年委员会 委员
四川省肿瘤学会胃癌专委会 副主任委员
四川省抗癌协会腹膜肿瘤治疗专委会 常务委员
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会 常务委员
四川省预防医学会肿瘤治疗不良反应防制专委会 副主任委员
四川省预防医学会基层肿瘤预防与控制专委会 副主任委员
主要研究方向：消化道肿瘤、肿瘤微环境与免疫
主持国家自然科学基金青年、面上项目等多项国家课题
发表多篇SCI论文
参考文献：
[1] 李茁钰, 刘凯, 张维汉, et al. 全球及中国胃癌的流行病学特点及趋势：2018–2022《全球癌症统计报告》解读[J]. 中国普外基础与临床杂志, 2024, 31(10): 1236-1245.
[2] Zhang X, Liang H, Li Z, et al. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): final report of a randomised, open-label, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2025 Feb 11:S1470-2045(24)00676-4.
[3] Ryu MH, Yook JH, Park YK, et al: Neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, and S-1 plus surgery and adjuvant S-1 for resectable advanced gastric cancer: Final survival outcomes of the randomized phase 3 PRODIGY trial.2023 ASCO Breakthrough. Abstract 30. Presented August 3, 2023
[4] Janjigian Y Y, Al-Batran S E, Wainberg Z A, et al. LBA73 Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): Interim results of the global, phase III MATTERHORN study[J]. Annals of Oncology, 2023, 34: S1315-S1316.
[5] Y.Y. Janjigian,et al.Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) inresectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): Interim results of the global, phase III MATTERHORN study. ASCO 2023. LBA 73
[6] Janjigian Y Y, Al-Batran S E, Wainberg Z A, et al. Pathological complete response (pCR) to 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) with or without durvalumab (D) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): Subgroup analysis by region from the phase 3, randomized, double-blind MATTERHORN study[J]. 2024.
[7] Yelena Y. Janjigian, et al. Event-free survival (EFS) in MATTERHORN: A randomized, phase 3 study of durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel chemotherapy (FLOT) in resectable gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC). 2025 ASCO. LBA5.
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