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HR+/HER2-晚期治疗中ADC药物展现独特潜力，如何精准检测、合理序贯成为临床焦点。
HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在经历CDK4/6抑制剂等标准治疗后，后续方案选择一直是临床面临的重大挑战。近年来，随着ADC药物研发和临床应用的快速发展，HR+/HER-乳腺癌治疗领域也迎来了抗体偶联药物（ADC）的突破性进展。DB04、DB06研究的重磅成果成功将T-DXd的获益人群和时机前移[1,2]，而TB01研究中国数据同样也证实了Dato-DXd在中国人群中的卓越疗效[3]，为患者带来了新的希望。然而，这些进步在改变临床实践的同时，也对病理检测、药物序贯及个体化策略提出了新的要求。
近日（9月20日），2025年乳腺癌诊疗创新大会在昆明顺利召开。值此契机，医学界频道诚邀山东省肿瘤医院王永胜教授、中国医学科学院肿瘤医院樊英教授以及青岛大学附属医院王成勤教授共同参与会后圆桌访谈，共同围绕DB06及TB01研究数据解读、ADC药物的临床定位与个体化应用策略、病理检测流程优化以及未来ADC耐药序贯治疗的发展方向等话题展开深入分享。本文整理关键内容，供读者参考。
医学界：在ADC领域，既往多项关键研究同样纳入了CDK4/6i治疗失败后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者并取得了积极结果。其中DB06研究数据带来了重磅突破，为临床决策带了重要参考。能否简单介绍下DB06研究主要研究终点及亚组分析结果？其研究成果对这类患者的治疗格局将产生怎样的影响？
樊英教授
DB06研究主要入组的是HR+/HER2低表达或超低表达的复发转移性乳腺癌患者，这些患者在晚期阶段没有接受过系统化疗。同时，研究要求患者既往接受过充分的内分泌治疗，包括在晚期阶段接受过至少两线内分泌治疗，或接受过一线内分泌联合靶向治疗但在6个月内出现进展，均属于内分泌治疗耐药的患者。
研究将患者随机分为两组，一组给予T-DXd单药治疗，另一组为医生选择的化疗方案（包括卡培他滨、白蛋白紫杉醇或紫杉醇）。研究共入组866例患者，其中713例为HER2低表达，153例为HER2超低表达。研究主要终点是由盲法独立评审委员会 (BICR) 评估的HER2低表达人群的无进展生存期（PFS），关键次要终点包括意向治疗分析（ITT）人群BICR评估的PFS，HER2低表达患者以及ITT人群的总生存期（OS）。其他次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。
研究结果表明，与对照组相比，无论是ITT人群、HER2低表达人群还是HER2超低表达人群，T-DXd治疗均能显著延长患者中位PFS，疾病进展或死亡风险下降近40%。更重要的是，研究还进行了亚组分析，包括患者既往治疗情况、是否内分泌耐药、CDK4/6抑制剂的使用疗效、基线肿瘤负荷、转移部位等，结果显示T-DXd治疗一致优于化疗组。此外，在分子标志物层面（如PAM通路、ESR1突变状态）的分析也进一步验证了T-DXd在全人群中的治疗优势。
DB06研究对临床实践格局产生了重要影响：首先，对于内分泌治疗进展后的患者，即使未接受过晚期化疗，优先使用T-DXd也优于传统化疗，将T-DXd的应用时机大幅前移。其次，它巩固了HER2低表达作为有效生物标志物的地位。最后，它将潜在获益人群从HER2低表达成功扩展至HER2超低表达，使更多患者有机会从T-DXd治疗中获益。
医学界：DB04与DB06研究逐步拓展了HER2靶向治疗边界，同时其关键结果也对病理诊断工作提出了新的要求，在标本处理、检测技术及结果解读方面带来了新的挑战。病理学科应如何通过技术改进与流程优化应对这些挑战，以满足临床对精准诊断的需求？
王成勤教授
DB06研究病理数据[4]显示，既往地方实验室报告为“IHC 0”的样本中，有超过60%在中心实验室复核后被重新判定为HER2低表达或超低表达。从DB06研究成果中可以看到，T-DXd治疗HER2低表达或超低表达患者的中位PFS可达到13.2个月，较化疗组延长近5个月，ORR是化疗组的近2倍。因此汇盈策略，对历史“IHC 0”样本进行重新检测，是识别T-DXd潜在获益人群、避免患者错过有效治疗的关键步骤，且高度符合精准医疗的理念要求。从可行性角度来看，在检测流程规范、质量控制体系完善的中心实验室，开展此类复核工作具备良好基础。然而，在基层医院实践中仍面临诸多挑战，包括历史蜡块样本的调取困难、切片制备质量不一，以及不同实验室间判读标准存在差异等问题。
为应对这些挑战，未来区域性中心实验室应充分发挥带头作用，通过构建区域性的检测协作网络或远程病理会诊平台，加强对基层医疗机构的技术支持与质量把控，从而逐步实现HER2检测结果的同质化和标准化。在技术优化方面，除常规IHC和FISH检测外，人工智能辅助判读系统已展现出重要价值。此前一项HER2 PATH研究[5]证实，人工智能可有效提高HER2低表达判读的一致性。未来还可推动AI工具与病理信息系统深度融合，将其纳入日常诊断流程。同时，RNAscope、NGS等更具定量性和重复性的新技术也在探索中，但其临床应用仍需未来更多循证医学证据加以支持。
医学界：除了T-DXd，TROP2靶点ADC如Dato-DXd在经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性在全球多中心III期TB01研究中同样得到证实，且已获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。与全球数据相比，中国队列数据同样亮眼的疗效与安全性如何？这些结果对于中国患者的治疗选择具有怎样的指导意义？
樊英教授
TROP2靶点ADC药物Dato-DXd在全球多中心III期TROPION-Breast01研究中取得了阳性结果，该研究针对的是既往接受过内分泌治疗且在晚期阶段接受过至少一线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。
与全球人群分析数据相比，中国亚组[6]的数据同样亮眼，甚至更为突出。中国患者的中位PFS达到8.1个月，显著优于对照组的4.2个月，提升幅度近乎一倍，这一数据优于全球整体人群。在ORR方面，Dato-DXd组在中国患者中达到38.6%，相较于对照组的17.9%得到大幅提升，也表现出优于全球人群的趋势。安全性方面，中国队列整体安全性与全球数据相似，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率低于对照组，且无患者因不良反应导致停药，显示出Dato-DXd在中国人群中的良好耐受性。
这些结果对中国临床实践具有重要意义：首先， Dato-DXd是在HR+/HER2-晚期乳腺癌中较早线使用的TROP2靶点ADC，为患者提供了一个新的有效选择。其次，其优异的安全性特征有助于提高患者的治疗依从性和生活质量，也为未来探索与免疫、抗血管等药物的联合治疗奠定了基础。最后，中国患者疗效更佳的现象值得深入探索其背后的机制。
医学界：在临床实践中，针对HER2 ADC与TROP-2 ADC药物的“排兵布阵”时，需从哪些维度进行综合考量？结合临床实践经验，不同ADC药物在适应人群特征、疗效表现及安全性方面有何差异？您会如何为患者制定个性化的诊疗方案？
王永胜教授
在临床实践中，为患者选择 HER2 ADC或TROP-2 ADC药物时，需要综合考量多个维度，包括药物作用机制、治疗靶点、患者的既往治疗史、身体状况、疗效与安全性数据以及药物可及性。T-DXd和Dato-DXd均基于先进的DXd-ADC平台设计，都采用了相同的可裂解四肽连接子和高效的拓扑异构酶I抑制剂DXd作为细胞毒载药。然而，两者在关键结构上存在差异。
结构设计方面。第一，两者靶点不同。T-DXd靶向HER2靶点。HER2蛋白与ADC结合后易发生内化，通过检测HER2表达水平可有效筛选治疗人群。除HER2阳性细胞，T-DXd对于HER2低表达/超低表达肿瘤细胞也有强效杀伤作用，且HER2低表达/超低表达在HR+/HER2-晚期乳腺癌中占比可达约80%。Dato-DXd则靶向TROP2靶点。优势在于TROP2在乳腺癌中广泛高表达，其在HR+/HER2-乳腺癌中的表达率高达80%左右，临床治疗获益并不完全依赖TROP2表达检测。劣势在于TROP2蛋白在细胞表面的表达形式存在较高异质性，而特异性抗体仅能识别特定构象的TROP2蛋白。因此即使IHC显示TROP2表达水平较高，实际能被有效靶向并介导内化的TROP2蛋白比例仍相对有限。第二，取决于靶点差异，两者药物抗体比（DAR）不同，对于疗效和安全性有着各自的平衡性考量。T-DXd的DAR值≈8，其能够携带更多细胞毒性药物，发挥更强抗肿瘤活性；Dato-DXd的DAR值≈4，相对较低的DAR使其在扩大治疗窗的同时提高了药物的安全性，一定程度上减少了因过高药物载荷可能带来的脱靶毒性及不良反应。
在关键研究入组人群方面，两者也存在一定区别。关键研究入组人群的定位也不同。DB06研究纳入内分泌治疗耐药、未接受过晚期化疗的HR+/HER2低表达或超低表达患者；而TB01研究纳入的是内分泌治疗进展且已接受过至少一线化疗的HR+/HER2-患者。
综合来看，针对内分泌治疗进展的HR+晚期乳腺癌患者，临床可依据患者HER2表达状态及既往治疗用药情况来选择合适的ADC。基于DB04和DB06研究结果，对于一线内分泌治疗快速进展、辅助内分泌治疗24个月内复发或接受过≥2线内分泌治疗的HR+、HER2低表达或超低表达乳腺癌患者，T-DXd可作为优先考虑，并可在化疗前应用以实现早期获益。Dato-DXd主要靶向TROP2，可作为化疗后的优选治疗方案选择。
医学界：ADC药物序贯治疗是应对ADC耐药问题的一种新兴策略。临床实践中，ADC药物序贯治疗的主要形式有哪些？如何更好地制定合理的序贯治疗策略？未来还有哪些新的临床探索方向？
王永胜教授
ADC药物序贯治疗是应对耐药问题的重要策略。其序贯形式主要可分为三种基本类型。第一种是同靶点但不同载荷的序贯治疗，其原理是利用不同载药的机制差异来克服耐药，例如在T-DM1耐药后序贯使用T-DXd，或反之，已有研究初步验证了这种序贯的可行性。第二种是不同靶点但相同载荷的序贯治疗，这种策略需警惕交叉耐药的风险。例如有回顾性研究 [7]评估了在HER2低表达患者中序贯使用T-DXd和同为拓扑异构酶I抑制剂载药的戈沙妥珠单抗（SG，靶向TROP2），结果显示临床获益有限，这提示相同载荷序贯可能面临挑战，需前瞻性研究进一步证实。第三种是不同靶点且不同载荷的序贯治疗，理论上可以同时规避抗原依赖性和载荷依赖性两种耐药机制，但目前尚缺乏大规模临床研究数据支持这一策略的有效性。
因此，在临床制定序贯策略时，应尽可能基于对耐药机制的判断来优化药物选择顺序。若考虑为靶点依赖性耐药，应转换至不同靶点的ADC；若为药物内化或递送障碍，则需关注新ADC药物的内化效率；若怀疑是载荷依赖性耐药，则应选择载药机制不同的ADC药物。
未来的探索方向将集中于扩展ADC技术平台、发掘更多新型靶点和载药；积极寻找预测疗效和耐药的生物标志物，以实现真正的个体化治疗；并通过开展大型前瞻性临床研究，为不同序贯策略的有效性和安全性提供高级别的循证医学证据。
专家简介
樊英 教授
中国医学科学院肿瘤医院内科乳腺病区主任
主任医师研究生导师协和医科大学八年制博士
2008-2009年英国Royal Marsden医院/ICR访问学者
中国医药教育协会临床科研专业委员会副主任委员、秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专委会（CBCS）委员
中国医疗促进会常务理事
北京整合医学学会个案管理工作委员会主任委员
从事乳腺癌的诊治和研究工作多年，发表第一作者/通讯作者论著30余篇，包括
Nature Medicine, Annals of Oncology, Lancet Oncology, JAMA Oncology等，获得多个国内外奖项
专家简介
王永胜 教授
山东省肿瘤医院大外科主任乳腺病中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会国际医疗交流分会副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组副组长
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组成员
GBCC国际指导专家委员会 成员
专家简介
王成勤 教授
医学博士，教授，主任医师，硕士生导师，博士后合作导师
美国M.D. 安德森癌症中心 博士后
青岛大学附属医院/青岛医学院
病理学系主任；临床病理教研室副主任
中华医学会病理学分会乳腺疾病学组委员
中国医促会病理学分会委员
中国女医师协会病理专委会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专委会MDT学组 委员
山东省抗癌协会肿瘤病理专委会副主任委员
山东省医学会病理学分会委员兼乳腺学组副组长
山东省医师协会病理分会 常务委员
山东省健康管理协会临床病理分会常务委员
青岛市医学会病理学分会 副主任委员
青岛市抗癌协会肿瘤病理分会副主任委员
青大大学青年卓越人才
主持国自然基金2 项，省自然基金等多项
《诊断病理学杂志》编委
参考文献：
[1]Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.
[2]Curigliano G, et al. Trastuzumab deruxtecan vs physician's choice of chemotherapy in patients with hormone receptor-positivehuman epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low orHER2-ultralow metastatic breast cancer with prior endocrinetherapy: primary results from DESTINY-Breast06. ASCO 2024. Abstract LBA1000.
[3]Bardia A, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01[J]. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2024: JCO2400920.
[4]Viale G, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low and HER2-ultralow status determination in tumors of patients (pts) with hormone receptor–positive (HR+) metastatic breast cancer (mBC) in DESTINY-Breast06 (DB-06).ESMO 2024. Abstract LBA21.
[5]Lv H, et al. Interobserver Agreement in HER2 IHC 0 and IHC1+ in Breast Cancer and its Concordance with HER2 AI Solution: A retrospective multi-institutional study from 10 centers in China. 2024 USCAP: Abstract 184.
[6]Zhang QY , et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Results from TROPION-Breast01 China cohort[EB/OL]. ESMO Asia 2024. Abstract 38MO.
[7]Poumeaud F, et al. Efficacy of administration sequence: Sacituzumab Govitecan and Trastuzumab Deruxtecan in HER2-low metastatic breast cancer. Br J Cancer. 2024;131(4):702-708.
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